在癌症进展和免疫干预过程中，肿瘤特异性T细胞持续暴露于抗原刺激，逐步陷入功能耗竭状态（TEX）。这一过程并非骤然发生，而是经历精确的阶段性分化：最初是具有自我更新潜能的祖细胞状态（TEX_prog），随后退化为功能受限的效应样状态（TEX_eff），最终沦为彻底失能的终末耗竭状态（TEX_term）。在这三种细胞亚群中，TEX_prog是免疫治疗的最后希望，此阶段T细胞对免疫检查点阻断治疗（ICB）仍具敏感性，而进入TEX_term后则难以逆转。

已有机制研究表明，T细胞耗竭的本质是代谢重编程与表观遗传调控失衡的协同作用。以组蛋白乙酰化修饰为例：在TEX细胞中，代谢重编程引起核内乙酰辅酶A区域性耗竭，导致H3K27ac等关键乙酰化标记在抗肿瘤基因（如IFN-γ、TNF-α）启动子区显著减少，形成转录沉默状态。这种耗竭表型通过DNA甲基化等机制稳定遗传，形成自我强化的恶性循环。

因此，研究者们思考：若能用某些方法矫正TEX_prog的代谢-表观失衡，或许能阻止它发展成终末状态，这未尝不是一种免疫治疗的新思路。2024年12月，美国索尔克生物研究所的Susan M. Kaech团队在Science发表了题为“Nutrient-driven histone code determines exhausted CD8⁺T cell fates”的研究论文，聚焦TEX细胞代谢与表观遗传的互作机制，为优化肿瘤治疗策略提供了潜在干预靶点。

技术路线

研究结果

1. ACSS2与ACLY的表达模式和潜在功能均存在差异

首先，研究者通过单细胞转录组测序分析发现，功能完整的效应CD8⁺T细胞（TEFF）高表达代谢酶ACSS2，而功能耗竭的T细胞（TEX）中ACSS2显著降低，其中TEX_term较TEX_prog的ACSS2下调更为明显，且Western blot检测进一步验证了这一差异。值得注意的是，另一代谢酶ACLY在各T细胞亚群中表达稳定，提示其与ACSS2的调控机制存在本质区别。

在TEX细胞中，ACSS2表达量减少，而ACLY维持不变

为明确二者的功能差异，研究者分别敲除TCR P14⁺CD8⁺T细胞的Acss2和Acly，然后过继转移至荷瘤及慢性感染小鼠模型，结果发现Acly缺陷型TILs表现出更强的肿瘤抑制能力，而Acss2缺失则导致T细胞完全丧失抗肿瘤活性。随后的机制研究表明，Acly敲除促使TCF-1⁺TEX_prog亚群显著扩增，并伴随IFN-γ⁺TNF⁺双阳性效应细胞比例升高；而Acss2缺失组则加速向TEX_term分化，表现为效应分子表达下调及细胞因子分泌功能受损。

ACSS2促进TEX_prog分化、抗肿瘤和抗病毒反应，而ACLY抑制

2. ACSS2与ACLY的代谢拮抗：乙酰辅酶A来源切换驱动表观遗传失衡

基于上述发现，研究者提出科学假设：功能正常的效应T细胞（TEFF）与耗竭T细胞（TEX）可能通过不同代谢途径（乙酸或葡萄糖）生成乙酰辅酶A。为此进行了稳定同位素示踪实验，分别从急/慢性感染小鼠中分离TEFF与TEX细胞，使用[1,2-¹³C]乙酸或[U-¹³C]葡萄糖进行4小时稳态标记，通过质谱检测代谢通量差异。结果显示，相较于TEFF细胞，TEX细胞内乙酸来源的M2标记乙酰辅酶A显著减少，而葡萄糖来源的标记比例升高，表明TEX细胞更依赖葡萄糖而非乙酸途径生成核内乙酰辅酶A，这与ACSS2表达下调的特征一致。

由于乙酰辅酶A是蛋白质乙酰化的直接底物，研究者进一步解析了TEX与TEFF细胞的组蛋白乙酰化差异。流式细胞术检测发现， TEX细胞的H3K27ac和H3K9ac水平较TEFF细胞显著降低，且TEX_term的修饰水平也低于TEX_prog。同位素示踪实验进一步揭示，TEFF细胞优先利用乙酸来源的乙酰辅酶A进行组蛋白乙酰化，而TEX细胞转向依赖葡萄糖代谢供给。机制验证实验表明，敲除Acss2基因导致TEX_prog细胞的H3K27ac水平下降50%，而Acly敲除对全局乙酰化无显著影响，甚至因ACSS2代偿性上调引发TEX_term细胞的H3K27ac水平回升。

ACSS2和ACLY差异调节TEFF和TEX细胞之间的乙酰辅酶A产生和组蛋白乙酰化

这些数据共同表明，CD8⁺T细胞从TEFF向TEX（尤其是TEX_term）分化过程中，组蛋白乙酰化的代谢来源从ACSS2介导的乙酸途径转向ACLY依赖的葡萄糖途径，但整体乙酰化水平仍呈进行性下降，提示代谢来源转换无法完全补偿表观遗传失衡。

3. ACSS2与ACLY的调控机制：通过HAT特异性互作靶向不同的乙酰化位点

通过系统性敲除CD8⁺T细胞中的HAT基因，研究者发现：敲除p300或CBP促进TEX_term分化，而敲除KAT2A则增强TEX_prog形成。邻近连接实验（PLA）结合免疫共沉淀进一步证实，ACLY与KAT2A在TEX细胞中形成特异性互作，而ACSS2与p300在TEFF细胞中共定位。功能验证实验表明，ACSS2依赖p300维持TEX_prog相关位点的组蛋白乙酰化（如H3K27ac），而ACLY通过KAT2A驱动TEX_term特征基因的乙酰化修饰。这种代谢酶-HAT复合物的空间特异性互作揭示了T细胞分化命运的分子开关。

ACSS2和ACLY分别与p300和KAT2A相互作用

染色质修饰组分析（CUT&Tag-seq）表明代谢酶（ACSS2/ACLY）与HAT（p300/KAT2A）的复合物靶向不同染色质区域，从而调控T细胞向不同方向分化。

ACSS2和ACLY分别与p300和KAT2A协同调节基因座特异性组蛋白乙酰化

4. 临床转化潜能：核定位ACSS2增强T细胞干性，提升ICB疗效

最后，研究者通过荷瘤小鼠模型发现，核定位ACSS2过表达T细胞（ACSS2NLS-OE）可显著提升肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的组蛋白乙酰化水平，特异性富集TEX_prog基因（Tcf7/Bach2）位点的乙酰化修饰。转录组显示ACSS2NLS-OE TILs中TEX_prog基因上调而TEX_term基因受到抑制，证实核ACSS2通过表观重塑维持T细胞干性。此外，临床转化研究发现，ACSS2NLS的过表达联合ICB治疗可增强细胞因子分泌，控制肿瘤生长；值得注意的是，抑制葡萄糖代谢（ACLY抑制剂BMS-303141）也可代偿性上调ACSS2，协同ICB以CD8⁺T细胞依赖性方式显著抑制肿瘤进展。

过表达ACSS2促进TEXCL2相关位点的组蛋白乙酰化并增强基因表达

过表达核ACSS2或抑制ACLY均可增强CD8⁺T细胞的抗肿瘤免疫

全文总结

本研究发现，代谢酶ACSS2与ACLY通过调控细胞核内乙酰辅酶A的生成，与组蛋白乙酰转移酶（HATs）协同作用，以染色质位点特异性的方式决定CD8⁺T细胞的分化方向。核定位的ACSS2突变体能显著增强干细胞样耗竭前体细胞（TEX_prog）的生成；而抑制ACLY活性，可将终末耗竭的TEX_term细胞重编程为TEX_prog状态。该研究不仅揭示了代谢与表观遗传互作在T细胞命运抉择中的核心地位，还为联合代谢干预（如ACLY抑制剂）与免疫检查点阻断提供了新思路，为优化过继性T细胞治疗策略奠定理论基础。

参考文献

Ma S, Dahabieh MS, Mann TH, et al. Nutrient-driven histone code determines exhausted CD8⁺T cell fates. Science. 2025

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