2024年6月一篇发表在Cell（IF 45.5）期刊上发表题为“Metabolic heterogeneity in humans”的专家观点类文章。最近随着技术的进步，特别是单细胞技术、基因组测序、代谢组学和人工智能的出现，使我们能够了解不同细胞类型、组织、性别、疾病状态、年龄和人群中不同的代谢变化。在这里，几位研究新陈代谢的科学家讲述了他们对人类新陈代谢异质性的看法。

1. 细胞代谢指纹图谱

以单细胞RNA测序数据为例，组织内不同的细胞类型表现出不同的营养转运蛋白和代谢酶表达模式。这与细胞特化可能涉及获得细胞功能所需的独特“代谢指纹”或细胞类型特异性代谢的概念是一致的。例如，酪氨酸酶仅在黑素细胞中表达，是酪氨酸生成黑色素所必需的；GABA能神经元表达谷氨酸脱羧酶，是谷氨酸生成GABA所必需的。虽然代谢基因表达的差异现在可以在体内用特定的细胞类型进行追踪，但在单个组织中不同细胞类型之间的代谢差异在很大程度上仍然未知。鉴于代谢对细胞和组织功能的关键贡献，研究代谢差异是很重要的。例如，前列腺腔上皮细胞独特地产生和分泌大量的柠檬酸盐，支持男性的生育能力；乳腺腔上皮细胞独特地产生乳糖，用于哺乳。检测体内其他细胞类型特异性代谢的技术进步可能会揭示许多其他细胞类型的不同功能，揭示生物体发育和疾病的新机制，并提示更好健康的治疗方法。

2. 衰老过程中的代谢异质性

随着时间的推移，代谢衰老在器官、细胞实体和分子维度上协调了一系列不同的代谢变化模式。在器官水平上，这些变化涉及细胞组成的改变和关键代谢组织中细胞身份的丧失，导致代谢调节中断和有害代谢物的积累。在细胞水平上，这种异质性以细胞类型特异性代谢扰动为特征，包括线粒体功能障碍、能量代谢受损和氧化应激，这在决定不同细胞类型对衰老的易感性和为衰老相关表型的显现建立潜在环境方面发挥着关键作用。代谢性衰老研究是一个充满科学挑战的前沿领域，这些挑战还有待克服。值得研究的关键问题包括控制不同细胞类型的代谢时钟的调节机制，精确确定个体的代谢年龄，以及确定推动衰老过程的关键代谢变化。

3. 个性化代谢指导的动机和出发点

大多数人类疾病都涉及新陈代谢的改变：循环甘油三酯和胆固醇升高导致动脉粥样硬化性血管损伤；过量的核苷酸合成促使癌细胞增殖；阿尔茨海默病的特点是特定脑区葡萄糖摄取过少；自身免疫疾病以T细胞和巨噬细胞过多为特征。除了不同疾病和组织的新陈代谢不同，不同患者的新陈代谢也不同。肥胖人群患许多疾病的风险更高，因为多余的脂肪与葡萄糖竞争，为肌肉提供能量，导致高血糖症、高胰岛素血症和糖尿病。然而，脂肪储存模式的异质性可以强烈地改变这些风险。储存在脂肪组织外的脂肪会引发炎症和纤维化，导致肝硬化和心脏舒张衰竭；苹果型身材（腹部脂肪丰富，而不是腿部/臀部脂肪多的梨型身材）是患糖尿病的主要危险因素，并且增加心血管风险。

4. 新陈代谢的性别差异

虽然成人代谢的许多性别差异归因于性类固醇激素的影响，但青春期前代谢的性别差异已经被观察到，与男孩相比，女孩有更高的脂肪量和更低的心肺健康，但代谢综合征的发病率更低。显然，除了性类固醇，性染色体在代谢的性别差异中起着关键作用，它们之间的相互作用应该是当前和未来以性别为重点的代谢研究的前沿领域。

参考文献

Christofk H, et al. Metabolic heterogeneity in humans. Cell. 2024

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